L A maladie de Fabry est une maladie de surcharge héréditaire récessive liée à l'X, causée par un déficit en une enzyme lysosomale : l'alphagalactosidase A. Les mutations du gène codant pour cette enzyme sont multiples, « presque chaque famille à la sienne », estiment certains auteurs.
L'accumulation intracellulaire du substrat glycolipidique dit Gb3 se traduit par des signes cutanés (angiokératomes évocateurs), oculaires (opacités cornéennes), auditifs et digestifs (diarrhée), une neuropathie douloureuse (acroparesthésies, intolérance à la chaleur).
Organes clés : reins, cur, cerveau
L'atteinte d'organes clé (reins, cur, cerveau) conditionne le pronostic : insuffisance rénale évolutive (dialyse, greffe : même pronostic que pour les autres dialysés ou greffés), cardiomyopathie hypertrophique, AVC et mort prématurée (41 ans).
L'expression clinique est variable tant chez les hommes hémizygotes (début dès l'enfance) que chez les femmes hétérozygotes conductrices (importance du conseil génétique). Les femmes peuvent être asymptomatiques, avec des taux normaux d'enzyme circulante. Un tiers d'entre elles ont des symptômes ; selon le registre anglais, ils pourraient être plus fréquents et plus graves qu'on ne l'a dit.
Jusqu'à présent, la maladie Fabry, dite orpheline, ne bénéficiait que de traitements symptomatiques. Le traitement substitutif pour des patients ayant un déficit en alphagalactosidase A marque une avancée ; les experts ont émis récemment un avis favorable à une prochaine AMM européenne.
Le produit est distribué et administré à l'hôpital par des médecins spécialisés dans la prise en charge des maladies lysosomales. Le traitement substitutif de la maladie de Gaucher a ouvert une voie qui pourrait servir, dans une certaine mesure, de modèle pour la validation médicale et la prise en charge, en collaboration avec l'assurance maladie.
Perfusions intraveineuses
L'agalsidase alfa (Replagal) est produite par des fibroblastes cutanés humains, ce qui assure une glycolysation de type « humain » et une biodistribution cellulaire adéquate avec une haute activité enzymatique et une faible immunogénicité.
Des essais (perfusion veineuse de quarante minutes toutes les deux semaines) ont été menés aux Etats-Unis (Brady, Schiffmann NIH : 26 patients) et en Angleterre (Mc Dermot, Zuckerman) pendant dix-huit et douze mois, dont six en double aveugle contre placebo. Ils ont montré un bénéfice significatif sur les douleurs (sévérité, qualité de vie, prise d'antalgiques), les dépôts glomérulaires de Gb3 et le nombre de glomérules normaux (progression sous placebo). La fonction rénale est stabilisée, puis améliorée (dégradation sous placebo). La masse myocardique est diminuée. Une réduction des taux plasmatiques urinaires, tissulaires (reins, cur, foie) de Gb3 est observée. Le produit est bien toléré, les effets indésirables sont des réactions immédiates rapidement contrôlées.
Subsiste quelques points non élucidés, précise le Pr J.-P. Grünfeld (Paris), en particulier la question de l'impact à long terme sur l'histoire naturelle de la maladie (y compris chez les femmes), et l'évolution vers l'insuffisance rénale sévère. Les experts précisent qu'une réévaluation annuelle du bénéfice/risque du traitement est nécessaire.
Une base de données FOS (Fabry Outcome Survey), mise en place par TKT5S Europe, va évaluer l'efficacité à long terme et la sécurité de Replagal, fournir des données afin de mieux comprendre l'évolution de la maladie, y compris les différences intra- et interfamiliales, mettre au point des recommandations pour le suivi.
La recherche s'attache au développement d'autres traitements : thérapie génique, réduction de synthèse de Gb3. D'autres maladies génétiques orphelines pourraient bénéficier d'un traitement substitutif ; TKT poursuit ses recherches sur la maladie d'Hunter.
Séville, premier symposium international sur les maladies lysosomales, organisé par TKT 5S Europe (Trans Karyotic Therapies).
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